Оценка противораковой активности производных изохинолина — продуктов рециклизации 3-(2-(тиен-2-ил)тиазол-4-ил)изокумарина

Коноваленко, АС
Шаблыкин, ОВ
1Шаблыкина, ОВ
1Москвина, ВС
Броварец, ВC
2Хиля, ВП
1Киевский национальный университет им. Тараса Шевченко
2Київський національний університет ім. Тараса Шевченка
Dopov. Nac. akad. nauk Ukr. 2019, 12:83-90
https://doi.org/10.15407/dopovidi2019.12.083
Раздел: Химия
Язык: Украинский
Аннотация: 

С целью создания новых биоактивных производных изохинолина и установления взаимосвязи структура — активность использована классическая, хотя и малоисследованная для 3-гетарилзамещенных производных, рециклизация изокумарина в производные изохинолина. Целенаправленно синтезированный 3-(2-(тиен-2-ил)тиазол-4-ил)изокумарин последовательно трансформирован в изохинолин-1-(2Н)-он (нагреванием при высоком давлении в спиртовом растворе аммиака), 1-хлоризохинолин (путем длительного ки пячения изохинолин-1-(2Н)-она в большом избытке POCl3), а также 1-(4-метилпиперазин-1-ил)- и 1-(морфолин-4-ил)изохинолины с 2-(тиен-2-ил)тиазол-4-ильным заместителем в положении 3 (нагреванием 1-хлоризохинолина с соответствующим амином в растворе ДМФА в присутствии поташа). Исследования противораковой активности 3-(2-(тиен-2-ил)тиазол-4-ил)изокумарина и производных от него изохинолинов, проведенные на 60 линиях раковых клеток в Национальном институте рака США. Показано, что 4-(1-(4-метилпиперазин-1-ил)изохинолин-3-ил)-2-(тиен-2-ил)тиазол приостанавливает рост большинства исследованных линий клеток и даже является летальным для некоторых из них; в частности, для линий COLO 205, НСС-2998 и НТ29 колоректального рака, а также для линии меланомы M14 и линии лейкемии К-562. Аналогичное производное с морфолиновым заместителем в среднем показывает низкую активность, но все же достаточно эффективно против меланомы MALME-3M и UACC-257, рака молочной железы MDA-MB-468 и колоректального рака COLO 205. В то же время исходный изокумарин, а также 3-(2-(тиен-2-ил)тиазол-4-ил)изохинолин-1(2Н)-он и 3-(2-(тиен-2-ил)тиазол-4-ил)-1-хлоризохинолин обладают очень низкой цитотоксичностью и способны лишь слабо замедлять рост отдельных линий раковых клеток. Разработанные подходы к синтезу 1-функционализированных изохинолинов, исходя из 3-гетари лизокумарина, базируются на использовании простых методик и доступных реагентов и обеспечивают широкое разнообразие целевых продуктов, что является надежной основой для дальнейших биологических исследований данного класса веществ, которые демонстрируют четкую и сильную зависимость уровня противоопухолевой активности от характера заместителей в базовой структуре.

Ключевые слова: 1-амино(хлор)-3-гетарили зохинолин, 3-гетарил-1H-изохромен-1-он, 3-гетарилизохинолин-1(2H)-он, противораковая активность, рециклизация