Синтез и противовирусные свойства 2-(дихлорметил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазинов

Велигина, ЕС
Пильо, СГ
Зябрев, ВС
Броварец, ВС
Dopov. Nac. akad. nauk Ukr. 2019, 7:75-80
https://doi.org/10.15407/dopovidi2019.07.075
Раздел: Химия
Язык: Английский
Аннотация: 

Найдено, что N-(2,2-дихлор-1-цианоэтенил)карбоксамиды реагируют с 1H-пиразол-5-аминами в присут- ствии триэтиламина с образованием 2-(дихлорметил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазинов. Циклоконденсация состоит из следующих вероятных стадий: а) присоединение группы NH2 к активированной связи С=С, что приводит к первому амидному интермедиату; б) элиминирование HCN под действием триэтиламина с образованием второго амидного интермедиата; в) внутримолекулярная циклизация последнего в конечный продукт с отщеплением H2O. 2-(Дихлорметил)-4,7-дифенилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин оказался впол- не устойчивым по отношению к кипящим растворам MeONa/MeOH, AcONa/AcOH, а также Na2S/H2O/ EtOH, однако расщеплялся при действии соляной или серной кислот.

Пять синтезированных 2-(дихлорметил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазинов были протестированы против: i) Dengue virus 2 (штамм New Guinea C, клеточная линия Huh7); ii) Tacaribe virus (штамм TRVL 11573, клеточная линия Vero); iii) Zika virus (штамм MR766, клеточная линия Vero 76); iv) Human cytomegalovirus (штамм AD169, клеточная линия HFF); v) Herpes simplex virus 1 (штамм E-377, клеточная линия HFF); vi) Varicella-Zoster virus (штамм Ellen, клеточная линия HFF). Определена степень ингибирования цитопатического эффекта, вызванного вирусами, а также токсичность соединений в клетках хозяина. В первичных испытаниях (i—iii) соединения не проявили достаточной противовирусной активности, которая превышала бы их уровень цитотоксичности при концентрации в пределах 0,1—100 мкг/мл, но испытания iv—vi дали приемлемые результаты. Все соединения показали довольно низкую активность, за исключением 2-(дихлорметил)-4,7-дифенилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазина, который, однако, имел срав нительно высокую токсичность. Что касается селективности, то заслуживает внимания 2-(дихлорметил)-4,7-бис(4-метилфенил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин—AD169—HFF (испытание iv) с SI50 > 6.

Ключевые слова: 1H-пиразол-5-амин, 2-дихлор-1-цианоэтенил)карбоксамид, 3, 5-a][1, 5]- триазин, N-(2, пиразоло[1, противовирусная активность